Terapia por Ondas de Choque Melhora a Angiogênese através da Ativação e Reciclagem do VEGFR2
Embora a onda de choque de baixa energia (SW) seja adotada para tratar doenças isquêmicas por causa de suas propriedades pró-angiogênicas, o mecanismo subjacente permanece incerto. Este estudo destina-se a testar se a angiogênese induzida por SW pode ser através da sinalização e tráfico endoteliais do receptor 2 do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR2). A fosforilação do eixo VEGFR2-Akt-eNOS e a produção de óxido nítrico (NO) foram determinadas em células endoteliais da veia umbilical humana (HUVECs) tratadas com SW. A artéria carótida em camundongos ob / ob foi tratada com SW antes da avaliação com ensaio de brotação. A isquemia crítica dos membros foi induzida em camundongos ob / ob para avaliar a recuperação do fluxo sanguíneo após o tratamento com SW. Ensaios de formação de tubo e migração também foram realizados com / sem tratamento SW na presença / ausência de SU5416 (inibidor de quinase VEGFR2) e silenciamento de VEGFR2 por siRNA.in vitro . Após o tratamento SW, observou-se fosforilação independente do ligante aumentada no eixo VEGFR2-Akt-eNOS e produção endógena de NO, migração celular aumentada e formação de tubo e elevação de brotamento da artéria carótida e fluxo sanguíneo no membro isquêmico em camundongos ob / ob. Além disso, o SU5416 e o VEGFR2 silenciando ambos inibiram a angiogênese induzida por SW. A angiogênese induzida por SW, acompanhada de aumento da expressão da proteína VEGFR2, sem alteração da transcrição, foi suprimida pelo silenciamento da cloroquina e Rab11a. Concluímos que a SW aumentou a angiogênese via ativação independente de ligante do VEGFR2 e prolongou ainda mais a angiogênese através da reciclagem da endossomo para a membrana plasmática nas células endoteliais.
A terapia por ondas de choque (SW) é uma estratégia de tratamento mecânico não invasivo que tem sido aplicada clinicamente há décadas. Embora o SW de alta energia seja amplamente usado para lascar pedras sobre o trato urinário, o SW de baixa energia é comumente adotado para o tratamento de distúrbios musculoesqueléticos. Recentemente, SW de baixa energia tem se mostrado uma opção terapêutica promissora no tratamento da disfunção erétil. Diversos estudos tentaram estender a aplicação de MS a outras doenças ou lesões usando diferentes modelos animais, incluindo queimaduras, infarto do miocárdio e isquemia crítica de membros. Apesar da clara demonstração de angiogênese induzida por SW nesses estudos, os mecanismos exatos permanecem pouco compreendidos.
Nos processos de estimulação gerados pelo estresse de cisalhamento induzido pelo fluxo sangüíneo, o receptor 2 do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR2) atua como um mecanotransdutor para transmitir o sinal ativado através da fosforilação independente do ligante, levando à vasodilatação via ativação do endotélio óxido nítrico sintase (eNOS) e desempenha um papel predominante na angiogênese induzida pelo VEGFR2. Semelhante ao estresse de cisalhamento laminar nas células endoteliais, relatou-se que o SW levou à formação de complexo mecanossensorial e à fosforilação de Akt / eNOS. Por outro lado, o VEGFR2 sofre reciclagem constitutiva da membrana endossomo-plasma nas células endoteliais. A reciclagem do VEGFR2 acompanha a desfosforilação do VEGFR2 através de vesículas endossômicas. Assim, o balanço da reciclagem do VEGFR2 é importante para entrada e saída de sinal. O tráfego de receptores também tem sido relatado como sendo afetado por fatores ambientais externos, incluindo infecção, envelhecimento e doenças degenerativas, bem como estimulação por estresse de cisalhamento de fluidos em células tubulares proximais renais. No entanto, a angiogênese induzida por SW está associada à reciclagem de VEGFR2 ainda é desconhecida.
O presente estudo, portanto, testou a hipótese de que o tratamento de SW de baixa energia pode acionar o eixo VEGFR2-Akt-eNOS e prolongar ainda mais a angiogênese por meio da reciclagem endocítica de VEGFR2 em células endoteliais.
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